پیرازین آمید ((PZA یک آنالوگ نیکوتین آمید است که اولین بار در سال ۱۹۵۲ به عنوان یک داروی ضد توبرکلوزیس شناخته شد. این دارو مسئول کشتن باسیل توبرکل در فاز اولیه درمانی است و آنزیم­ های موثر در سنتز اسید چرب را در این باکتری مورد هدف قرار می­دهد (Giannoni F. et al., 2005)با این حال در دو روز اول درمان این دارو بر روی باسیل­های تند رشد نقش باکتری کشی ندارد (Zhang Y. et al., 1995 ; (Zhang Y. et al., 1999). PZA از طرف دیگر فعالیت استرلیزینگ موثری داشته و در رژیم درمانی کوتاه مدت از ۶ تا ۱۲ ماه مورد استفاده قرار می­گیرد. پیرازین آمید در ابتدا به صورت یک پیش دارو وجود داشته که به وسیله پیرازین آمیداز (Pzase) کد شده بوسیله ژن pncA به فرم فعال پیروزینوئیک اسید (POA) تبدیل می­ شود. فعالیت پیرازین آمید کاملا منحصر به مایکوباکتریوم توبرکلوزیس است و بر روی سایر مایکوباکتری­ها تاثیری ندارد. مایکوباکتریوم بوویس بطور طبیعی به پیرازین آمید مقاوم است که ناشی از یک موتاسیون نقطه­ای CG منحصر به فرد در کدون ۱۶۹ ژن pncA است. این دارو تنها در PH اسیدی بر ضد مایکوباکتریوم توبرکلوزیس فعال است. زمانی که مقدار POA در سیتوپلاسم در اثر یک پمپ غیر موثر افزایش می­یابد، PH داخل سلولی کاهش یافته، تاحدی که مسیر سنتز یک اسید چرب حیاتی برای باکتری را غیر فعال می­ کند .(McClatchy J.K. et al., 1981) نشان داده شده مقاومت به پیرازین آمید در اثر تغییرات نوکلئوتیدی متنوعی در طول ژن pncA به وقع می­پیوندد. با این حال ایزوله­های مقاوم به پیرازین آمید بدون موتاسیون در ژن pncA مشاهده شده که مکانیسم دیگری که ممکن است در مقاومت به پیرازین آمید درگیر باشد را پیشنهاد می­ کند. علاوه بر این همه موتاسیون­ها با مقاومت به پیرازین آمید مرتبط نیست. به عبارت دیگر پیچیدگی مقاومت به پیرازین آمید باعث توسعه روش­های مولکولی برای تشخیص سریع را دچار مشکل کرده است.
دانلود پایان نامه - مقاله - پروژه
۲-۱۴-۴. مقاومت به اتامبوتول
اتامبوتول ( (EMBداروی خط اول دیگری است که در ترکیب با داروهای دیگر استفاده می­ شود و مخصوص مایکوباکتریاهاست.EMB یک آرابینوزیل ترنسفراز (embB) درگیر در بیوسنتز دیواره سلولی را مهار می­ کند .(Alcaide F. et al., 1997)تلنتی سه ژن emb CAB که آنزیم­ های همولوگ آرابینوزیل ترنسفراز درگیر در مقاومت اتامبوتول را کد می­ کند شناسایی کرد. مطالعات متعددی وقوع ۵ موتاسیون را در کدون ۳۰۶ نشان دادند که نتیجه آ­ن­ها ایجاد سه جایگاه اسیدآمینه­ای متفاوت در ایزوله­های مقاوم به اتامبوتول است .( Plinke C. et al., 2006) این ۵ موتاسیون با ۷۰-۹۰ درصد ایزوله­های مقاوم به اتامبوتول مرتبط است.
۲-۱۴-۵. مقاومت به استرپتومایسین
استرپتومایسین (STR)یک آمینوسیکلیتول گلیکوزید است که به عنوان یک داروی ضد توبرکلوزیس خط اول توسط سازمان بهداشت جهانی پیشنهاد شده است. این آنتی­بیوتیک با ۱۶s rRNA و پروتئین ریبوزومی S12 (rrs,rpsL) تداخل کرده باعث تغییرات ریبوزومی و در نتیجه مهار سنتز پروتئین­ها می­ شود. اگرچه استرپتومایسین به عنوان یک داروی ضد توبرکلوزیس پیشنهاد شده اما این دارو نسبت به ایزونیازید و ریفامپین تاثیر کمتری بر روی مایکوباکتریوم توبرکلوزیس دارد. موتاسیون نقطه­ای در ژن­های rrs,rpsL در ۶۵-۶۷ درصد از ایزوله­های مقاوم به استرپتومایسین گزارش شده است .(Paolo M. et al., 2006)
۲-۱۴-۶. فلورو کینولون­ها
فلوروکینولون­ها داروهایی با خاصیت باکتریوسیدی وسیع الطیف می­باشند. داروهای این گروه شامل سپیروفلوکساسین و افلوکساسین می­باشند.
سه مکانیسم سبب مقاومت به فلوروکینولون­ها می­ شود:
۱- جهش درآنزیم DNAجیراز (از دو زیر واحدDNAجیراز B وA تشکیل شده است)
۲- جهش در توپوایزومراز ۴
۳- بیان بیش از حد Efflux Pumpها
در باکتری­ های گرم منفی جهش در DNAجیراز بر جهش توپوایزومراز ۴ غالبیت دارد ولی درباکتری­های گرم مثبت جهش در توپوایزومراز ۴ غالبیت دارد. در مورد مایکوباکتریوم­ها مقاومت به وسیله جهش در ژن DNAجیراز A و بیان Efflux Pumpها صورت می­گیرد و مقاومت به سیپروفلوکساسین سبب مقاومت به سایر فلوروکینولون­ها فقط در اثر جهش در DNAجیراز صورت می­گیرد. در مایکوباکتریوم اسمگماتیس ژن IfrA(یکی از Efflux Pumpها می­باشد) سبب مقاومت به غلظت کم دارو می­ شود ولی در مایکوباکتریوم توبرکولوزیس هنوز مکانیسم خاصی برای مقاومت به غلظت کم فلوروکینولون­ها شناخته نشده است (Tanil K. et al., 2005). البته مشخص شده است که بیان یک پروتئین به نام MFPA که ازخانواده پنتاپپتیدی می­باشد سبب مقاومت به فلوروکینولون­ها می­ شود.
۲-۱۴-۷. آمینوگلیکوزیدها
داروهایی که برای درمان سل از این خانواده می­توان نام برد شامل: کاپرومایسین، کانامایسین و آمیکاسین می­باشند.
این داروها با تاثیر بر زیر واحد ۳۰S ریبوزومی از ترجمه mRNA جلوگیری می­ کنند. مقاومت به کانامایسین سبب مقاومت به کاپرومایسین می­ شود .(Pai, M et al., 2008) یک ژن به نام xlyA شناسایی شده است که یک rRNAمتیل ترانسفراز را کد می­ کند که جهش در آن سبب مقاومت به کاپرومایسین و کانامایسین می شود. این آنزیم سبب مدیفیکاسیون سیتوژن شماره ۱۴۰۹ در r-RNA16s و سیتوزین ۱۹۲۰ در r-RNA23s می­ شود و نشان داده شده است که حذف آن در مقاومت به کانامایسین و کاپرومایسین نقش دارد. همچنین کاپرومایسین از اتصال دو زیر واحد نیز جلوگیری می­ کند و با توجه به اینکه آمینوگلیکوزیدها به صورت هیدروفیلیک می­باشند ولی به راحتی قادر به عبور از دیواره هیدروفوبیک مایکوباکتریوم­ها هستند و کاهش نفوذ­پذیری دیواره مایکوباکتریوم­ها تاثیری بر روی مقاومت آمینوگلیکوزیدها ندارد. این داروها در رده خط دوم برای درمان سل قرار دارند بجز استرپتومایسین که در خط اول درمان قرار دارد و به عنوان جایگزین اتامبوتول در سوشهای مقاوم به اتامبوتول مورد استفاده قرار می­گیرند .(Steingart K. et al., 2007 )
۲-۱۴-۸. سیکلوسرین
این دارو اولین بار توسط Kurosawaدر سال ۱۹۵۲ کشف شد و بر علیه طیف وسیعی از میکروب­ها موثر است و باکتریواستاتیک می­باشد ولی خاصیت ضد مایکوباکتریومی آن بیشتر از سایر باکتری­هاست. این دارو در رده دوم دارویی و درمان سلMDR بکار می­رود. عملکرد آن به این صورت است که با مهار آنزیم د-آلانین راسماز و د-آلانین د-آلانین سنتتاز از سنتز UDP- مورامیل پنتاپپتیل جلوگیری می­ کند و در نتیجه مانع از تشکیل پپتیدوگلیکان می­ شود. مقاومت به این دارو از طریق جهش در ژن alrA که در واقع کد کننده آنزیم د-آلانین راسماز است ایجاد می­ شود (Almeida Da Silva P.E and Juan Palomino C., 2011).
۲-۱۴-۹. پاراآمینوسالیسیلیک
این دارو که به صورت باکتریواستاتیک است در سال ۱۹۴۶ توسط Lehman کشف شد.MIC آن بین ۵-۲ میکروگرم بر میلی­لیتر بوده و فقط بر خانواده مایکوباکتریوم­ها موثر است و بر روی سایر باکتری­ ها بی­تاثیر است. این دارو با پاراآمینوبنزوئیک اسید به صورت آنتاگونیست می­باشد و بر روی باسیل سل موثر است. برای پاراآمینوسالیسیلیک دو مکانیسم عمل درنظر گرفته شده است: ۱-از سنتز اسید فولیک جلوگیری می­ کند. ۲-جلوگیری کننده از جذب آهن است ولی مقاومت دارویی آن تا به حال گزارش نشده است. در برخی از نمونه­های مقاومت به پاراآمینوسالیسیلیک اسید که از بیماران جدا شده است جهش در ژن thyA که تیمیدیلات سنتتاز را کد می­ کند نقش دارد و مشخص شده است که فعالیت آنزیم تیمیدیلات سنتتاز کم شده و از سنتز اسید فولیک تا حدودی جلوگیری می­ شود ولی در اکثر سوش­ها هیچ گونه جهشی دیده نمی­ شود (Almeida Da Silva P.E and Juan Palomino C., 2011).
داروهای خط دوم درمان توبرکلوزیس و خصوصیات مقاومت آن­ها در جدول۲-۲ آورده شده است.
جدول۲-۲: داروهای خط دوم درمان توبرکلوزیس

 

γProperties of Resistance to Various second-line Anti-TB Drug
Gene locus Gene product Refrense second-line drug
Fluoroquinolones
Ofloxacin
Cipromycin		 gyrA DNA gyrase (Takiff et al.; 1994; Pletz et al.;2004; Rattan et al.; 1998; Ginsburg et al.;2003; cheng et al.;2004)
Aminoglycosides
Kanamycin
Amikacin		 Rrs ۱۶ S rRNA (Ramaswamy and Musser, 1998; Takiff et al.; 1994; Taniguchi et al.;1997; Suzuki et al.;1998; Ramaswamy et al.;2004;Vannelli et al.;2002)
Ethionmide inhA Enoyl-ACP reductase (Baulard et al.;2000; Mortock et al.;2003; cynamon andSklaney;2003)
موضوعات: بدون موضوع  لینک ثابت


فرم در حال بارگذاری ...