تشنجات طبقه بندی نشده آن دسته از تشنجاتی هستند که در هیچکدام از گروه بندی های فوق جای نمی گیرند(رال و اسچلیفر،۱۹۸۱؛ شربورن و کورتیس^[۳۸]،۱۹۹۰) جدول(۲-۱).
۲-۱-۲- مکانیسم های ایجاد صرع
عوامل متعددی در ایجاد صرع دخیل هستند، که شامل مکانیسم های درون سلولی (مربوط به غشای نورون ها) و مکانیسم های خارج سلولی (مربوط به الکترولیت ها و عوامل خارجی) می باشد. این دو مکانیسم می توانند منجر به تحریک پذیری زیاد نورون های مغزی شده و فعالیتی همزمان و کلیشه ای در این نورون ها ایجاد کنند که به آن ها ^[۳۹]PDS گفته می شود. PDS یک موج دپلاریزه کننده نسبتا بزرگ (۲۰-۴۰mv) و طولانی مدت (۱۰۰ms) می باشد، که متعاقب آن یک مرحله هیپرپلاریزاسیون دیده می شود.
مرحله دپلاریزاسیون به واسطه فعال شدن کانال های non-NMDA، NMDA و کانال های کلسیمی وابسته به ولتاژ به وجود می آید و مرحله هیپرپلاریزاسیون به واسطه فعال شدن کانال های پتاسیمی حساس به ولتاژ و حساس به کلسیم و نیز کانال های کلری GABA رخ می دهد. کاهش کلسیم مایع بین سلولی مغز و یا افزایش غلظت پتاسیم در آن که ناشی از عملکرد نامطلوب سلول های گلیاست، می تواند منجر به بروز PDS شود (دلگادواسکواتا و همکاران^[۴۰]،۱۹۹۹).
اگر نورون های موجود در کانون تشنج که فعالیت غیر طبیعی دارند، تعدادشان کمتر از هزار عدد باشد، هیچگونه تظاهرات بالینی دیده نمی شود. این فعالیت الکتریکی غیر طبیعی فقط به شکل اختلالاتی در الکترو انسفالوگرامEEG ^[۴۱] قابل ثبت می باشد.
مهم ترین نشانه الکتروفیزیولوژی صرع، ثبت اسپایک های غیر طبیعی در EEG است.اگر این اسپایک ها در زمان وقوع حملات صرع ثبت شوند به آن ها اسپایک های حمله ای^[۴۲] و اگر در مراحل بین حملات صرعی ثبت شوند به آن ها اسپایک های بین حمله ای^[۴۳] گفته می شود. اسپایک های حمله ای همیشه با بروز رفتار تشنجی همراه هستند، ولی اسپایک های بین حمله ای رفتار تشنجی ایجاد نمی کنند.
فرایند PDS زمینه ساز اسپایک های حمله ای می باشد. منشا PDS و اسپایک های حمله ای ممکن است؛ حذف مهار پیرامونی، افزایش فرکانس پتانسیل های پس سیناپسی تحریکی(EPSP)، افزایش ثابت زمانی در دندریت های نورون های پس سیناپسی، القای میدان الکتریکی، فعالیت گیرنده های (NMDA) و کاهش فعالیت سیستم (GABA) باشد (دلگادواسکواتاو همکاران،۱۹۹۹).
۲-۱-۳- آناتومی عملکردی صرع لیمبیک
منظور از آناتومی عملکردی صرع لیمبیک، تمام مدار های موضعی است که به هنگام ایجاد این نوع صرع باعث شروع، تعدیل، همزمان سازی و انتشار آن به سایر نواحی مغزی می شوند. در انسان صرع لوب گیجگاهی شایع ترین نوع صرع است و منشا آن تمام بافت هایی هستند که در زیر شیار سیلوین^[۴۴] و در زیر لوب گیجگاهی و آهیانه قرار دارند. این ساختارها شامل هیپوکمپ ، آمیگدال، قشر پاراهیپوکمپ، قشر پیریفورم و دیگر ساختارهای قشر لیمبیک است که منشا صرع لوب گیجگاهی در انسان می باشند(اجمان^[۴۵]،۲۰۰۱؛ اوموری و همکاران^[۴۶]،۱۹۹۹).
حساسیت بخش های مختلف لوب تمپورال به صرع متفاوت است. وایزر^[۴۷](۱۹۸۷) نشان داد که در لوب تمپورال دو ساختار، کانون اصلی صرع می باشند: یکی آمیگدال و دیگری هیپوکمپ. وی نتیجه گرفت که در ۲۵درصد افراد مصروع کانون صرع در هیپوکمپ، ۱۰% در آمیگدال و ۶۵% در هر دو هسته است(اینتایر و همکاران^[۴۸]،۲۰۰۵).
۲-۱-۴- مدل های آزمایشگاهی ایجاد صرع
مدل های آزمایشگاهی ایجاد صرع باید دارای ویژگی های خاص باشد. چند مورد از این ویژگی ها عبارتند از:
الف) نوع حملات از لحاظ بالینی باید مشابه حملاتی باشد که در صرع انسانی اتفاق می افتد. در انسان حملات موضعی پیچیده از نوع حملات مقاوم به دارو هستند. بنابراین این نوع حملات باید بیشتر مورد مطالعه قرار گیرد.

ب) حملات ایجاد شده باید همراه با تغییراتی در الکتروانسفالوگرام باشد، به طوری که تغییر در الکتروانسفالوگرام را مؤید تظاهرات رفتاری در نتیجه اثر دارو دانست.
ج) داروهای ضد صرعی استاندارد مورد استفاده باید دارای اثرات ضعیف بر حملات باشند. بدین ترتیب می توان اثرات داروهای مختلف را مقایسه کرد. چرا که بعضی از داروها اثر بیشتری از داروهای استاندارد بر روی حملات دارند، و از طرفی می توان از مدل های دیگر جهت مطالعات اثرات ضد تشنجی این دارو کمک گرفت.
د) مدل آزمایشگاهی باید طوری انتخاب شود، که حالت تشنجی برای مدتی باقی بماند تا بتوان اثر داروهای ضد تشنجی را در زمان های مختلف پس از به کار بردن دارو بررسی کرد (لوسچر^[۴۹]،۱۹۹۷).
تا کنون از مدل های شیمیایی و ژنتیکی گوناگونی برای ایجاد تشنج و صرع استفاده شده است. الکتروشوک، مدل های شیمیایی و ژنتیکی ایجاد تشنج و کیندلینگ از مدل های رایج فعلی می باشند. در این میان مدل کیندلینگ بیشترین تشابه را با حالت صرع در انسان دارد، و در آزمایشگاه های تحقیقاتی مختلف به عنوان مدل ایجاد تشنج مزمن مورد استفاده قرار می گیرد.
۲-۲- کیندلینگ
کیندلینگ^[۵۰] مدلی آزمایشگاهی برای ایجاد صرع لوب گیجگاهی می باشد. در این مدل، حیوان آزمایشگاهی با محرک ضعیفی که در ابتدا قادر به ایجاد تشنج نمی باشد، در فواصل زمانی مشخصی تحریک می شود و به تدریج و با گذشت زمان، این تحریک ضعیف تشنج ایجاد می کند.
سویلانو و دلگادو^[۵۱](۱۹۶۱) نشان دادند که تحریک الکتریکی با جریان های پایین به هیپوکمپ باعث یک فعالیت تشنجی پیشرونده می شود(نامارا و همکاران،۱۹۸۰).اولین بار گودارد (۱۹۶۹) به اهمیت این پدیده پی برد و اصطلاح کیندلینگ را، که به معنی شعله ور شدن می باشد، برای این پدیده به کار برد. وی کیندلینگ را به عنوان یک مدل برای صرع زایی، یادگیری و حافظه مطرح کرد. در حین فرایند کیندلینگ تخلیه های الکتریکی از موضع تحریک به نواحی دیگر در مغز منتشر شده و فعالیت آن نواحی را به گونه ای تغییر می دهد که علائم حرکتی تشنج بوجود می آید. این پاسخ های حرکتی به تدریج عمومی و فراگیر می شوند. اگر تحریکات منحصر به نواحی قشر لیمبیک نظیر آمیگدال یا هیپوکمپ باشد نمی توانند باعث تشنجات کلونیک اندام های جلویی شود و این نشان می دهد که فعالیت تشنجی لیمبیک بایستی از طریق ساختارهای حد واسط به ساختارهایی در مغز دسترسی پیدا کند که به مراکز حرکتی در مغز و نخاع مرتبط است(لوسچر و ابرت^[۵۲]،۱۹۹۶).
کیندلینگ پدیده ای است که در بسیاری از گونه های حیوانی از قورباغه تا بابون دیده شده است. نتایج مشابه نشان داد که این پدیده مخصوص به گونه خاصی نیست. تحقیقات بعدی پایداری روند کیندلینگ را نشان دادند. در این تحقیقات مشاهده شد موش هایی که به مدت ۱۲هفته تحریک شده اند، بعد از هفته دوازدهم با تحریک توسط محرک آستانه ای، تشنج کامل را نشان می دهند. این مطالعات گروه زیادی از محققین را تشویق کرد تا به دنبال پایه و اساس بیوشیمی و الکتروفیزیولوژی این پدیده باشند.
مزایای کیندلینگ نسبت به سایر مدل های آزمایشگاهی ایجاد صرع عبارتند از:(۱) قابل مشاهده و ارزیابی بودن روند صرع- زایی^[۵۳] مزمن؛ (۲) قابل کنترل بودن الگوی گسترش و عمومی شدن تشنج و (۳) قابل دستکاری بودن دوره های حمله ای، بین حمله ای و پس از حمله ای(موریموتو و همکاران،۲۰۰۴).
احتمال داده می شود مکانیسم های ایجاد کیندلینگ مشابه مکانیسم های ایجاد تشنج در انسان باشد لذا از سال ۱۹۶۹ تاکنون در تحقیقات زیادی از این مدل استفاده شده است(لوسچر،۱۹۹۷).
۲-۲-۱- انواع کیندلینگ
کیندلینگ را بر اساس نوع محرک و نحوه تحریک مغز به سه نوع تقسیم بندی می کنند(نامارا و همکاران،۱۹۸۰).
الف) کیندلینگ الکتریکی: مدلی است که با بهره گرفتن از محرک الکتریکی زیر آستانه ای، به صورت موضعی یکی از جایگاه های حساس مغز را به طور مکرر تحریک می کنند.
ب) کیندلینگ متقارن: در این مدل با بهره گرفتن از محرک الکتریکی، جایگاه حساس را به صورت دو طرفه تحریک می کنند.
ج) کیندلینگ شیمیایی: که در آن مواد شیمیایی تشنج زا از قبیل پنتیلن تترازول با دوزهایی که در ابتدا تشنج زا نیستند، به طور مکرر به حیوان تزریق می شود. برای کیندلینگ شیمیایی از داروهایی مثل لیدوکایین، بیکوکولین و همچنین اسیدهای آمینه تحریکی نیز استفاده می شود(تراینلیس و همکاران^[۵۴]،۱۹۸۹؛ موریست و همکاران^[۵۵]،۱۹۸۹).
۲-۲-۲-کیندلینگ پنتیلن تترازول
کیندلینگ شیمیایی القا شده توسط پنتیلن تترازول، یک مدل شناخته شده ازصرع مزمن است. دراین مدل تزریق مکرر دوز زیر تشنجی پنتیلن تترازول سبب گسترش تشنجات بادوام وتدریجی می شود(روکا و همکاران^[۵۶]،۱۹۹۹). پنتیلن تترازول (PTZ)، همچنین به عنوان مترازول^[۵۷]، پنتترازول^[۵۸]، پنتامتیلن تترازول^[۵۹] و کاردیازول^[۶۰] شناخته شده است. پنتیلن تترازول آنتاگونیست غیر رقابتی گابا (گاما آمینو بوتیریک اسید) است . مکانیسم عمل صرع از پنتیلن تترازول در سطح سلولی نورون ها هنوز نامشخص است. مطالعات الکتروفیزیولوژیک نشان داده اند که با افزایش نفوذپذیری آکسون نسبت به پتاسیم باعث کاهش پتانسیل های عمل می شود و از سویی مطالعات دیگر نشان داده اند که با افزایش جریان سدیمی و کلسیمی منجر به افزایش کلی تحریک پذیری نورون ها می شود.
۲-۲-۳- تقویت سیناپسی
به صورت کلی ارتباط بین نورونها از طریق سیناپس ها برقرار می شود.اگر وضعیت ارتباطی نورون ها در محل برقراری سیناپس دچار تغییر شود به عبارتی اگر ارتباط سیناپسی بین نورون ها قویتر یا ضعیف تر شود به اصلاح می گوییم سیناپس ها دچار شکل پذیری شده اند. این شکل پذیری یک قابلیت ذاتی در بیشتر سیناپس های مغزی بویژه نواحی قشری و هیپوکمپ است و سبب می شود تحریکات عصبی خاص بتوانند وضعیت ارتباطی نورون ها و در واقع شکل سیناپس ها را در جهت تقویت و یا تضعیف ارتباط دو نورون تغییر دهند. شکل پذیری سیناپسی انواع مختلفی دارد و به اشکال گوناگون در مغز رخ می دهد و فرض بر این است که این شکل پذیری اساس مکانیسم های یادگیری و حافظه و ذخیره اطلاعات و تجربیات درمغز است همچنین علت بسیاری از اثراتی مانند صرع است که در مغز ماندگار می شوند. مکانیسم شکل پذیری عمدتا سلولی و ملکولی است به عبارتی وضعیت میکروآناتومی سلول در محل سیناپسی تغییر می کند یا فرآیندهای ملکولی داخل سیتوپلاسم و هسته دچار تغییر می شوند در نتیجه عملکرد و شکل سیناپس تغییر می کند. تقویت طولانی مدت سیناپس ها، تضعیف طولانی مدت سیناپس، عادت کردن و حساس شدن از جمله مدل های ارائه شده برای شکل پذیری سیناپسی می باشند.
LTP نمونه ای از تقویت طولانی مدت سیناپس ها می باشد. به افزایش کارآرایی سیناپسی در اتصال های تک سیناپسیLTP^[61] گفته می شود که در اثر تحریک گذرای تارهای آوران متعاقب یک تحریک کوتاه با فرکانس بالا روی می دهد(فتح اللهی ،۱۹۹۸،ص۱۲۵-۱۳۴). LTP در واقع صورتی از شکل پذیری سیناپسی است که بار اول در هیپوکمپ مشاهده شد و LTP هیپوکمپی در سال های اخیر به عنوان مدل غالب شکل پذیری سیناپسی وابسته به فعالیت در مغز پستانداران مطرح شده است. تمایل هیپوکمپ به شروع تشنج به دلیل توانایی آن در ایجاد تقویت سیناپسی طولانی مدت (LTP) می باشد.
از طرفی به دنبال معرفی تقویت بلند مدت و دستیابی به سرنخی در مورد مکانیسم های مولکولی آن، تحقیقات نشان داد که مکانیسم هایی که طی LTP تجربی به کار گمارده می شوند، ضمن آماده سازی حیوانات مستعد به حملات صرع نیز بسیج می گردند. از اینرو عده ای از دانشمندان LTP را به عنوان پایه و اساس عصبی این پدیده فرض کردند.
۲-۲-۴- تقویت سیناپسی ناشی از PTZ
پنتیلن تترازول به عنوان آنتاگونیست گیرنده GABA، یک ماده شیمیایی تشنج زاست. تزریق متناوب غلظتی از این دارو که در ابتدا به تشنج منجر نمی شود، به عنوان روشی است که برای تهیه حیوانات مستعد به حملات صرعی به کار برده می شود. این ماده شیمیایی تشنج زا، تغییرات بیوشیمیایی ویژه ای در هیپوکمپ به بار می آورد که ماندگار به نظر می رسند(فتح الهی و همکاران،۱۹۹۶) . این ماده در مطالعه پدیده تشنج و شناسایی مواد دارویی موثر در تشنج، مورد استفاده قرار می گیرد. پنتیلن تترازول تقویت سیناپسی ایجاد می کند. در این راستا نشان داده شده است که در حیوانات کیندل شده توسط PTZ تراکم گیرنده های گلوتامات افزایش می یابد(اسکرودر و همکاران^[۶۲]،۱۹۹۳). همچنین مشاهده شده است که پس از گذشت چندین هفته از گذشت کیندلینگ PTZ رهایش گلوتامات افزایش می یابد(اسکرودر و همکاران،۱۹۹۴). در گزارش دیگری نشان داده شده است که تراکم گیرنده های گابا (GABA) در مغز موش های کیندل شده افزایش می یابد(گتوا و همکاران^[۶۳] ،۱۹۹۸). تراکم گیرنده های آدنوزینی A1 در آمیگدال و CA1 هیپوکمپ به دنبال کیندلینگ PTZ کاهش می یابد(کریمر و همکاران^[۶۴]،۲۰۰۹). در رابطه با تغییر فعالیت و تراکم گیرنده های سرتونینی در حیوانات کیندل شده گزارشات متفاوت و بعضاً متناقضی وجود دارد. به عنوان مثال سیندر و همکاران^[۶۵](۲۰۰۲) نشان دادند که در موشهای کیندل شده تراکم گیرنده های سرتونینی (۵-HT1A) افزایش می یابد. همچنین مشاهده شده است در شکنج دندانه دار به دنبال کیندلینگ PTZ، تراکم گیرنده های سروتونینی افزایش می یابد.
۲-۲-۵- مراحل مختلف تشنج های ناشی از کیندلینگ
به دنبال کیندلینگ شیمیایی و تزریق PTZ مراحل تشنجی در حیوان ظاهر می شود. این مراحل به صورت پیشرونده با تکرار تزریقات تا مرحله ۵ (آخرین مرحله از درجه بندی راسین) می رسد(راسین،۱۹۷۲). به بیان دیگر در تزریق های اولیه مراحل ۱ تا ۲ و در تزریق های بعدی مراحل بالاتر تشنجی بروز می کند. این مراحل عبارتند از:
۱- مرحله صفر، بدون هیچ پاسخ
۲- مرحله یک، انقباضات عضلانی صورت، گوشها و ویسکرها
۳- مرحله دوم، گسترش موج تشنج در سرتاسر بدن، بدون سرپا ایستادن
۴- مرحله سوم، ایستادن روی هر دو پا^[۶۶] توأم با کلونوس اندام جلویی
۵- مرحله چهارم، تشنجات تونیک و کلونیک و از دست رفتن تعادل
۶- مرحله پنجم، تشنجات تونیک و کلونیک سرتا سر بدن و از دست رفتن تعادل و زمین افتادن [همان رفرنس بالا].